Paul O’Brien est diplômé en philosophie et économie de l’Université de Dublin ainsi qu’un doctorat de la Harvard Law School.
Après avoir pratiqué le droit à New York pour le cabinet Cravath, Swaine et Moore, il rejoint le groupe CARE International en 1998, où il sera conseiller pour les politiques en Afrique. En 2002, il prend la direction de l’Afghanistan et il deviendra notamment conseiller pour le président afghan. De retour aux États-Unis en 2007, il rejoint Oxfam America, où il occupe des postes à responsabilités croissantes avant d’en devenir vice-président en 2009. C’est en 2021 qu’il devient directeur général d’Amnistie internationale USA.