Après des études au Luxembourg puis en Suisse au Collège Alpin Beausoleil, le Prince Guillaume est nommé officiellement Grand-Duc Héritier du Luxembourg en décembre 2000, à l’âge de 19 ans. De 2001 à 2002, il suit une formation d’officier à l’Académie Royale Militaire de Sandhurst, en Angleterre, avant d’être assermenté comme officier de l’Armée luxembourgeoise en 2002.

Depuis l’année 2000, le Grand-Duc héritier préside le conseil d’administration de la Fondation Kräizbierg, qui a pour mission la défense des droits des personnes handicapées notamment en matière d’accès au travail. Depuis 2001, il est président d’honneur du Comité de développement économique, pour lequel il est régulièrement en mission en Asie, en Europe ainsi qu’en Amérique du Nord, et il siège au Conseil d’État depuis 2005.

Le Grand-Duc héritier obtient, en juin 2009, une licence avec mention en Lettres et Sciences politiques à l’université d’Angers, en France. En plus du luxembourgeois, sa langue maternelle, il parle couramment le français, l’anglais, l’allemand et l’espagnol.